Il suo primo lungometraggio è del 1986. "Mala Noche" è un film quasi sperimentale, girato in bianco e nero per le vie di Portland (come la maggior parte dei suoi film) e la cui storia è basata sull'omonimo romanzo di Walt Curtis. Il protagonista, che gestisce un negozio di liquori, si innamora di un ragazzino messicano che non sa nemmeno parlare inglese, ma che, nonostante non ricambi il sentimento, capisce subito di poter approfittare della situazione a suo favore. A parte la morte violenta di uno dei personaggi, non succede poi molto, ma lo stile visivo unico del regista e la sua capacità di narrare il tutto con estrema semplicità elevano questo film ben al di sopra degli standard di un film a basso budget, quale è. Infatti, la sua opera prima vince il Los Angeles Film Critics Award come miglior film indipendente/sperimentale nel 1987. E' di due anni dopo la sua seconda fatica: "Drugstore Cowboy". Questo è il film che lo fa conoscere nel circuito "mainstream", anche grazie alla presenza nel cast di Matt Dillon. Anche questo film è l'adattamento di un romanzo (di James Fogle) e la storia ruota attorno a un gruppo di tossici (a capo del quale c'è proprio Dillon) che svaligia drugstores e ospedali vari, in cerca di qualsiasi tipo di droga. Gli equilibri all'interno del gruppo sonno spesso difficili da mantenere (considerato anche che i quattro raramente sono lucidi) e lo stesso "capo", che dovrebbe garantire l'ordine, crea ulteriori problemi a causa delle sue strane manie e superstizioni. Anche qui il genio visivo di Van Sant dà al film il suo tocco di originalità, in particolare nel rappresentare le visioni dei quattro sotto l'effetto degli stupefacenti. Nella parte di un prete tossico troviamo anche lo scrittore William S. Borroughs, meglio conosciuto come l'autore del romanzo di culto "Naked Lunch" (da cui D. Cronenberg ha tratto l'omonimo film del 1990). Nel 1991 è la volta di "My Own Private Idaho" (Belli e dannati), film con il quale River Phoenix (protagonista insieme a Keanu Reeves) entra ufficialmente nella leggenda, interpretando un ragazzo narcolettico che si prostituisce e la cui ricerca della madre lo porta fino in Italia. Il titolo si riferisce ai sogni (o sono ricordi?) del protagonista durante i suoi lunghi e improvvisi sonni, che lo portano in questo Idaho da cartolina, dove i colori sono talmente belli da sembrare irreali. Keanu Reeves interpreta il suo migliore amico e compagno sulla strada, ma, differentemente da lui, una famiglia ce l'ha: suo padre è addirittura il sindaco della città. Il personaggio di Reeves ricalca quello del Prince Hal di Shakespeare (Enrico IV), che vive nei bassifondi prima di reclamare il suo posto nella società (sostituendo il padre). Interrogato su una sua possibile passione per le opere del Bardo, Van Sant ha rivelato di non conoscerne bene l'opera, benché affascinato dai personaggi del Prince Hal, appunto, e di Falstaff, che ha conosciuto grazie alla sua interpretazione da parte di Orson Welles. Dopo quest'esperienza, Van Sant avrebbe dovuto fare il suo debutto hollywoodiano con "The Mayor of Castro Street", basato sul romanzo di Randy Shilts, che narra la storia di Harvey Milk, il supervisore della città di San Francisco, dichiaratamente gay che era stato assassinato. Oliver Stone doveva produrre il film e Robin Williams voleva il ruolo principale, ma non se ne fece nulla per disaccordi tra regista e produttore riguardo la sceneggiatura. Nel 1994 è la volta di "Even Cowgirls Get The Blues" (Cowgirl - Il nuovo sesso), altra storia di un'outsider: una ragazza dai pollici oltremodo lunghi che fanno di lei una formidabile autostoppista (interpretata da Uma Thurman). Il film è molto atteso dopo le grandi attenzioni ricevute dai due precedenti lungometraggi, ma purtroppo non soddisfa le aspettative, né del pubblico, né della critica e, dopo aver deluso al Toronto Film Festival, viene montato di nuovo. Nonostante ciò il film non convince, la trama è fin troppo assurda (un gruppo di "cowgirls" indemoniate che si sballano di peyote e deviano il corso migratorio di uno stormo di particolari volatili facendo assumere anche a loro l'allucinogeno) e la maggior parte dei personaggi non ha né capo, né coda. Da notare la performance di un altro componente della famiglia Phoenix: Rain, sorella di River.
Nel successivo film di Van Sant è la volta di Joaquin (originariamente Leaf), un altro dei fratelli Phoenix. Il film è "To Die For" (Da morire), che vede di nuovo nel cast Matt Dillon, nel ruolo dell'amorevole marito di un'arrivista Nicole Kidman, aspirante star televisiva, pronta a tutto per il successo, persino a sedurre un ragazzo problematico (Phoenix) perché uccida il marito che le tarpa le ali. Come Woody Allen in "Mariti e mogli" (1991), Van Sant inserisce delle interviste fatte ai vari personaggi in seguito al "fattaccio" mentre ricostruisce la vicenda, oltre a delle dichiarazioni che la protagonista stessa registra su videotape: questo espediente è utilizzato per riprendere la particolarità del romanzo a cui il film è ispirato (di Joyce Maynard), in cui ogni capitolo era raccontato in prima persona da un personaggio diverso e quindi attraverso il suo particolare punto di vista. "To Die For" è il primo film in cui Van Sant non si occupa per niente della stesura della sceneggiatura e il primo film interamente incentrato su una relazione eterosessuale.
Dopo aver prodotto il controverso "Kids" di Larry Clark (1995), Van Sant torna nelle vesti di regista con "Good Will Hunting" (Will Hunting – Genio ribelle) (1997), storia di un ragazzo dall'infanzia difficile che si scopre essere un genio della matematica (Matt Damon), del suo migliore amico (Ben Affleck) e dello psicologo (Robin Williams) che lo aiuta a risolvere i suoi problemi oltre a proteggerlo da chi vuole sfruttare le sue capacità. La sceneggiatura (scritta dagli stessi Damon e Affleck) vince l'Oscar e il successo del film porta il regista sempre di più verso l'universo "mainstream" hollywoodiano.
Se ne allontana però l'anno successivo con lo "sperimentale" "Psycho", remake dell'originale di Alfred Hitchcock. Quando si dice remake, si deve intendere il termine nella sua accezione più letterale, perché Van Sant gira esattamente lo stesso film: stessi personaggi, stesse inquadrature e dialoghi identici. Le uniche differenze sono il colore e l'inserimento di alcuni "flash", particolari incongrui come l'immagine di una donna in biancheria intima e quella di una mucca in mezzo ad una strada nella scena dell'omicidio di Macy da parte della madre. L'operazione di Van Sant è a metà tra il Dada e il Pop: chi crea la copia ama talmente il modello da produrne la morte.
Il 2000 è l'anno del ritorno al "mainstream" e ai buoni sentimenti (come aveva promesso di fare dalla morte di River Phoenix in poi) con "Finding Forrester" (Scoprendo Forrester); protagonisti Sean Connery e Rob Brown (al suo primo ruolo), uno scrittore solitario e un adolescente dal genio non comune che stringono una particolare amicizia. La trama ricorda in generale quella di "Good Will Hunting" e riscuote un discreto successo di critica e pubblico.
Come a voler alternare film "commerciali" a film "sperimentali", nel 2001 Van Sant dirige "Gerry", film interpretato e scritto da Matt Damon e Casey Affleck (fratello di Ben e già interprete in "To Die For"), nei ruoli di due giovani che vanno a fare un'escursione nel deserto e si perdono, girovagando per molto tempo e parlando di diversi argomenti, prima allegramente e poi disperati. Van Sant ha dovuto produrre il film da solo, chiedendo un prestito alla banca e la stessa distribuzione è stata molto difficoltosa, tanto che solo pochi fortunati hanno avuto l'occasione di vedere il film, quasi due anni dopo la fine della sua realizzazione.
E veniamo infine al 2003, anno dell'uscita di "Elephant", sua ultima fatica e vincitore a Cannes della Palma d'Oro come Miglior Film e del premio come Migliore Regia. Si tratta, di nuovo, di un film quasi sperimentale, ispirato alla famosa strage della high school di Columbine, ma ambientato in una scuola di Portland. I fatti narrati si riferiscono a un tempo relativamente breve, ma sono ripresi dai diversi punti di vista dei vari personaggi (tutti interpretati da attori non professionisti), seguiti in una sorta di "pedinamento" anche nei loro gesti più banali. La fotografia e i ragazzi sono quasi da spot pubblicitario e contrastano con la durezza del finale, così come la narrazione assolutamente distaccata dei fatti. Van Sant ha dichiarato di aver visto il documentario di Michael Moore "Bowling For Columbine" prima di realizzare il film e di averlo trovato straordinario.
Gus Van Sant non è "solo" un regista di film, ma anche di video musicali ("Under the Bridge" dei Red Hot Chili Peppers, tra gli altri), è uno scrittore ("Pink", del 1997, romanzo quasi autobiografico e dal layout particolare, con diversi caratteri per le diverse voci e illustrazioni di parti della storia, quasi a "modo fumetto"), un pittore e un musicista (la sua band si chiama "Destroy All Blondes).
Inoltre, dal 1984, realizza, ogni anno, un cortometraggio autobiografico che ha intenzione di unire in una specie di diario personale cinematografico.
